Die Gefahr von Kreuzkontamination im Blisterautomaten Dr. rer. nat. Thomas Wellenhofer Freilassing, März 2015 1
Ausgangslage Kreuzkontamination von Arzneien also die äußere Verunreinigung durch Abrieb anderer Arzneien kann immer dann entstehen, wenn verschiedene Medikamente gemeinsam und ohne trennende Schutzhülle bewegt, transportiert oder gelagert werden. Dies ist vor allem beim sogenannten Stellen der Fall, also beim vorbereitenden Zusammenstellen der Arzneimittel in Mehrwegbehältnisse 1. Die Möglichkeit der Tablettenverunreinigung mit Fremdwirkstoffen bei automatischer Verblisterung ergibt sich aus der Konstruktion der Blisterautomaten (Schlauchbeutelsysteme). Im Gegensatz zum oben genannten Stellen ruft dieser Fall die hohe Aufmerksamkeit von Fachleuten und Behörden hervor [Klein et al 2 ; APD 3 ], da die Kreuzkontamination hier im Verantwortungsbereich von Pharmazeuten liegt. Gegenstand dieser Untersuchung sind mögliche Kreuzkontaminationen und ihre klinische bzw. therapeutische Bedeutung in Blisterautomaten für Schlauchbeutel. Die Wege der unterschiedlichen Präparate überschneiden sich dabei in diesen Systemen in den Bereichen der Fallschächte und der Sammeltrichter [Firmeninfos] 4, 5, 6. Da bei mechanischer Belastung von jeder Tablette mehr oder weniger Abrieb erzeugt wird, entsteht im Laufweg der Arzneien ein Staubrasen, der später durchlaufenden Tabletten anhaften kann oder auch direkt infolge der Schwerkraft seinen Weg in die Blistersachets von Patienten finden könnte. Abb. 1: Staubrasen im Sammeltrichter eines Blisterautomaten nach Durchlauf von etwa 3.000 Patientenmedikationen Eine so entstehende mögliche Verunreinigung der Medikamente von Patienten könnte ein Gefahrenpotential für diese Patienten darstellen. Doch welche Gefahren drohen? Von welchen Arzneien gehen sie aus? Welche Wege können beschritten werden, um das Problem zu erfassen und zu quantifizieren? Ziel der vorliegenden Untersuchung ist es daher, die tatsächliche Kreuzkontamination in Blisterautomaten zu analysieren, um ein gegebenenfalls sich herausstellendes Gefahrenpotential durch adäquate vorbeugende Maßnahmen auszuschalten. 2
Grundsätzliche Überlegungen Ein Auftreten unerwünschter Arzneiwirkungen durch anhaftende Stäube anderer Arzneien an der eingenommenen Tablette ( Kreuzkontamination ) ist prinzipiell infolge dreier Mechanismen denkbar: - Tatsächliche Wirkung / unerwünschte Wirkung eines Pharmakons durch Überschreiten der minimalen effektiven Dosierung (pharmakologische Wirksamkeit) - Auslösen einer allergischen Reaktion - CMR-Substanzen Daneben ist die Beeinträchtigung der Wirkstoffe selbst durch Stäube anderer Substanzen zumindest theoretisch möglich. Abb. 2: Mögliche Risiken einer Kreuzkontamination bei Arzneimitteln und ihr Bezug auf intra- und interindividuelle Wirkung Die Anzahl möglicher Effekte mit dem Multiplikator der Vielzahl der verarbeiteten Wirkstoffe macht es nötig, sich dieser Fragestellung im Sinne einer strukturierten Riskoanalyse mit der Definition von worstcase-fällen zu nähern. 3
Materialien & Methoden Gefährdungsanalyse Die Gefährdung der Kreuzkontamination durch eine Wirksubstanz (direkte Patientenwirkung) ist von zwei Faktoren abhängig: - Risikopotential (pharmakologisch, allergisch, CMR) - Staubentstehung Der anfallende Staub wiederum ist abhängig von - Darreichungsform (Coating ja / nein) - Abriebsmenge - Anwendungshäufigkeit (prozentualer Anteil der durch einen Automaten gehenden Medikamente in Bezug zur Patientenzahl) Es wurden daher Recherchen durchgeführt, die die Häufigkeit der Verordnung fester oraler Dauermedikation [Glaeske] 7 mit den im Markt erhältlichen Darreichungsformen [ABDA DB] 8 ins Verhältnis setzt. Für die Gewichtung der von den einzelnen Wirkstoffmolekülen ausgehenden Risikopotentiale wurden die verschiedenen Dosierungen mit ihrer Anwendungshäufigkeit gepoolt. Substanzen, die ausschließlich in gecoateter Form im Handel sind, wurden aufgrund ihres abriebblockierenden mechanischen Schutzes entsprechend als unkritisch gewertet. Zur Bewertung der pharmakologischen Relevanz des entstehenden Abriebs wurde auf die Normdosierungen der Substanzen [Haffner et al.] 9 Bezug genommen und diese Werte aus Gründen der Vorsicht und der Veränderungen der Pharmakokinetik beim alten Menschen [Platt & Mutschler] 10 auf den Faktor 1/3 verringert. Zudem wurden die Wirkstoffe mit ihrem allergenen Potential [ABDA DB 8 ; Fachinformationen 11 ; Hersteller-Informationen] verknüpft. Als Maß für die Unbedenklichkeit wurden die industriell üblichen Validierungsvorgaben verwendet, nach denen nicht mehr als 1/1.000 der niedrigsten therapeutischen Dosis in die maximale Tagesdosis des Folgeproduktes gelangen darf. Worst-Case-Modell Die im ersten Untersuchungsteil identifizierte Substanz mit dem höchsten Gefährdungspotential wird eingesetzt, um die Kreuzkontamination in Blister qualifiziert zu simulieren. Dazu wird in einem komplett gereinigten Automaten JV-280 Box mit ARCS II zunächst ein künstlicher Staubrasen erzeugt. Dies geschieht mit Hilfe von normdosierten Tabletten der zu untersuchenden Wirksubstanz, die dazu alleine in großer Anzahl verblistert werden. Für maximal erreichbaren Abrieb sorgt die Position der Kassette in der obersten Kassettenebene des Blisterautomaten und am äußeren Fallschacht, um erst maximale kinetische Energie sicherzustellen und dann im Bereich der Sammeltrichter den längsten Abriebweg zu erzeugen. Vor Beginn der Kontamination der Maschine und nach jeweils 500, 1000, 1500, 2000, 2500 und 3000 wirkstoffhaltigen Tabletten werden je drei wirkstofffreie Tabletten (Placebo Tabletten oval PZN 0921071, Firma Fagron GmbH, Barsbüttel) auf demselben Weg durch die Maschine geschickt und unit dose verpackt. 4
Die Placeboformulierung wurden wegen ihrer Größe und des fehlenden Coatings ausgewählt, um so eine möglichst große und relativ rauhe Oberfläche zur optimalen Anhaftung von kontaminierenden Partikeln zur Verfügung zu haben. Außerdem sind in den HPLC-Analysen keine zusätzlichen, eventuell störenden Peaks zu befürchten. Als Kontaminationsquelle dienten dabei: L-Thyroxin ALIUD 100µg Tabletten (PZN 5980894) Enalapril ALIUD 10mg Tabletten (PZN 1097740) Die Wahl der Dosierung erfolgte dabei entsprechend der nach Glaeske häufigsten Dosis der jeweiligen Moleküle. Eine Auswertung erfolgte semiquantitativ optisch (ohne Öffnen der Blistersachets) und zusätzlich über ein externes Labor quantitativ mittels HPLC-Analytik auf das Zielmolekül im Vergleich zu dessen minimaler allergener und minimal pharmakologisch aktiver Einmaldosis. Abb. 3: Ablauf der Probenahme für die worst-case-szenarien der Kreuzkontamination Die Belastung des Automaten wurde während der Untersuchung an mehreren Bereichen, wo sich erfahrungsgemäß Arzneistäube sammeln, fotografisch dokumentiert. Dies waren der Zufuhrschacht der obere Sammeltrichter der untere Sammeltrichter Semiquantitative Bewertung: Zur Visualisierung der maximal erreichbaren Kontaminationen wurden die Placebo-Tabletten nach dem Durchlauf fotografiert. Als Vergleich dienten gravimetrisch erstellte Normblisterbeutel mit den 5
entsprechenden Dosen an Arzneiabrieb. Da die Enalapriltabletten von Werks wegen rotbraun eingefärbt sind, war die optische Erkennbarkeit von Verunreinigungen problemlos gegeben. Für die Erkennbarkeit von weißem L-Thyroxin-haltigem Abrieb auf den Test-Tabletten wurden diese vorab geschwärzt. Quantitative Analyse: Enalapril wurde durch die Firma Alpha-Pharma-Service, Heilbronn gemäß der USP-Monografie Enalapril maeate und Hydrochlorothiazide Tablets, Assay of enalapril maleate mittels HPLC Ph.Eur.- konform bestimmt.[pv-enalapril]. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 215nm. L-Thyroxin wurde ebenfalls von Firma Alpha-Pharma-Service, Heilbronn mittels HPLC analysiert. Die Detektion fand bei 227nm statt. Ergebnisse Gefährdungsanalyse Pharmakologisches Risiko Als Pharmakologisches Risiko wird die Gefahr bezeichnet, durch Kreuzkontamination durch ein von einem Patienten an sich nicht verwendetes Molekül unerwünschte Wirkungen oder Nebenwirkungen zu verursachen. Dieses Risiko ist wie oben erläutert definierbar über die Menge einer unerwüscht aufgenommenen Substanz. Die Analyse des pharmakologischen Risikos ist daher als Maß aus Verordnungshäufigkeit 7 und dem Verhältnis zur minimal wirksamen Dosis 9 extrapoliert. Die Verordnungshäufigkeit ist als Maß für die relative Menge der einen Automaten durchlaufende Tablettenmenge geeignet, während das Verhältnis Wirkstoffmenge zu minimal wirksamer Dosis das Risiko-Potential der pro Tablette freisetzbaren Staubmenge abbildet. Soweit sich ausschließlich ummantelte Arzneiformen im Handel 8 befinden, führt dies aufgrund unterbundenen Wirkstoff-Abriebs zum Ausschluss der Substanz. Die Zusammenführung der Gefährdungsdaten ist in Tabelle 1 abgebildet. 6
Ist-Dosis maximale Dosis{mg] Art Anzahl Anteil Coating Art Anzahl Anteil Coating Art Anzahl Anteil Coating Prozent im Handel Normdosis min[mg] Faktor 1/3 Faktor über 1/3-Dosis, falls ungecoatet Faktor 1/3-Dosis * Häufigkeit Cancerogen Mutagen Reproduktionstox. relevante Häufigkeit (ungecoated) in% abs % ABDA-Schlüssel Bezeichnung Dosierung Verordnungshäufigkeit relative Häufigkeit Anzahl Handelsformen N3 Häufigste Darreichung 2. Häufigste Darreichung 3.Häufigste Darreichung Coatinganteil minimale Wirkdosis CMR Allergenhäufigkeit relatives Allergierisiko relatives Allergierisiko durch Kreuzkontamination Allergierisiko bei Nutzung gecoateter Formen B01AC06 Acetylsalicylsäure 100mg 100 13780 11,40% 19 Tab 19 100% nein 0% 0% 0% 100 33,33 3,00 41340 -- -- -- 0 1 0,1230% 0,1230% 0,1230% C10AA01 Simvastatin 20mg 20 12441 10,29% 46 Fta 46 100% ja 0% 0% 100% 5 1,67 0,00 0 -- -- -- 0 0,1 0,0111% nein 0,0000% 0,0000% C10AA01 Simvastatin 40mg 40 9600 7,94% 46 Fta 46 100% ja 0% 0% 100% 5 1,67 0,00 0 -- -- -- 0 0,1 0,0086% nein 0,0000% 0,0000% M04AA01 Allopurinol 300mg 300 8547 7,07% 23 Tab 22 96% nein Uta 1 4% ja 0% 4% 100 33,33 9,00 76923 -- -- -- 0 10 0,7631% 0,7631% 0,0000% C08CA01 Amlodipin 5mg 5 7983 6,60% 43 Tab 43 100% nein 0% 0% 0% 5 1,67 3,00 23949 -- -- -- 0 1 0,0713% 0,0713% 0,0713% C09AA05 Ramipril 5mg 5 7715 6,38% 32 Tab 25 78% nein Kap 4 13% ja Fta 3 9% ja 22% 2,5 0,83 6,00 46290 -- -- -- 0 1 0,0689% 0,0689% 0,0000% B01AA04 Phenprocumon 3mg 3 7355 6,08% 6 Tab 5 83% nein Fta 1 17% ja 0% 17% 6 2,00 1,50 11033 -- -- -- 0 1 0,0657% 0,0657% 0,0000% A10BA02 Metformin 850mg 850 7112 5,88% 45 Fta 45 100% ja 0% 0% 100% 850 283,33 0,00 0 -- -- -- 0 0,01 0,0006% nein 0,0000% 0,0000% C03AA03 HCT 25mg 25 7053 5,83% 15 Tab 15 100% nein 0% 0% 0% 25 8,33 3,00 21159 3 -- -- 7053 1 0,0630% 0,0630% 0,0630% H03AA01 L-Thyroxin 100µg 0,1 7002 5,79% 12 Tab 12 100% nein 0% 0% 0% 0,025 0,01 12,00 84024 -- -- -- 0 0,01 0,0006% 0,0006% 0,0006% C09AA02 Enalapril 10mg 10 6778 5,61% 33 Tab 33 100% nein 0% 0% 0% 2,5 0,83 12,00 81336 -- -- -- 0 10 0,6052% 0,6052% 0,6052% C07AB02 Metoprolol 100mg 100 6730 5,57% 39 Tab 27 69% nein Ret 11 28% ja Fta 1 3% ja 31% 50 16,67 6,00 40380 -- -- -- 0 1 0,0601% 0,0601% 0,0000% A02BC01 Omeprazol 20mg 20 5985 4,95% 64 Kps 54 84% ja Tmr 10 16% ja 0% 100% 20 6,67 0,00 0 -- -- -- 0 1 0,0534% nein 0,0000% 0,0000% C03CA01 Furosemid 40mg 40 5959 4,93% 19 Tab 19 100% nein 0% 0% 0% 40 13,33 3,00 17877 3 -- -- 5959 1 0,0532% 0,0532% 0,0532% C09BA25 Ramipril/HCT 5mg/25mg 5 5628 4,65% 28 Tab 27 96% nein Fta 1 4% ja 0% 4% 2,5 0,83 6,00 33768 3 -- -- 5628 1 0,0503% 0,0503% 0,0000% C07AB02 Metoprolol 200mg 200 5583 4,62% 33 Ret 33 100% ja 0% 0% 100% 50 16,67 0,00 0 -- -- -- 0 1 0,0498% nein 0,0000% 0,0000% B01AC04 Clopidogrel 75mg 75 5552 4,59% 21 Fta 21 100% ja 0% 0% 100% 75 25,00 0,00 0 -- -- -- 0 1 0,0496% nein 0,0000% 0,0000% C09AA02 Enalapril 20mg 20 5522 4,57% 32 Tab 32 100% nein 0% 0% 0% 2,5 0,83 24,00 132528 -- -- -- 0 10 0,4930% 0,4930% 0,4930% C08CA01 Amlodipin 10mg 10 5109 4,23% 42 Tab 42 100% nein 0% 0% 0% 5 1,67 6,00 30654 -- -- -- 0 1 0,0456% 0,0456% 0,0456% C07AB07 Bisoprolol 10mg 10 4992 4,13% 29 Fta 20 69% ja Tab 9 31% nein 0% 69% 5 1,67 6,00 29952 -- -- -- 0 0,1 0,0045% 0,0045% 0,0000% C09AA05 Ramipril 10mg 10 4964 4,11% 25 Tab 22 88% nein Kap 2 8% ja Fta 1 4% ja 12% 2,5 0,83 12,00 59568 -- -- -- 0 1 0,0443% 0,0443% 0,0000% C07AB07 Bisoprolol 5mg 5 4820 3,99% 29 Fta 21 72% ja Tab 8 28% nein 0% 72% 5 1,67 3,00 14460 -- -- -- 0 0,1 0,0043% 0,0043% 0,0000% C10AA05 Atorvastatin 20mg 20 4525 3,74% 1 Fta 1 100% ja 0% 0% 100% 10 3,33 0,00 0 -- -- -- 0 10 0,4040% nein 0,0000% 0,0000% C07AB02 Metoprolol 95mg 95 4455 3,68% 11 Ret 11 100% ja 0% 0% 100% 50 16,67 0,00 0 -- -- -- 0 1 0,0398% nein 0,0000% 0,0000% C03EA21 HCT/Triamteren 50mg/25mg 50 4346 3,59% 12 Tab 8 67% nein Fta 4 33% ja 0% 33% 50 16,67 3,00 13038 3 -- -- 4346 1 0,0388% 0,0388% 0,0000% A10BA02 Metformin 1000mg 1000 4247 3,51% 36 Fta 36 100% ja 0% 0% 100% 850 283,33 0,00 0 -- -- -- 0 0,01 0,0004% nein 0,0000% 0,0000% C09AA03 Lisinopril 20mg 20 4080 3,37% 26 Tab 26 100% nein 0% 0% 0% 5 1,67 12,00 48960 -- -- -- 0 1 0,0364% 0,0364% 0,0364% C08CA08 Nitrendipin 20mg 20 3598 2,98% 26 Tab 17 65% nein Fta 9 35% ja 0% 35% 20 6,67 3,00 10794 -- -- -- 0 1 0,0321% 0,0321% 0,0000% C03CA04 Torasemid 10mg 10 3550 2,94% 25 Tab 25 100% nein 0% 0% 0% 10 3,33 3,00 10650 -- -- -- 0 0,01 0,0003% 0,0003% 0,0003% C01DX12 Molsidomin 8mg 8 3390 2,80% 13 Ret 13 100% ja 0% 0% 100% 2 0,67 0,00 0 -- -- -- 0 0,01 0,0003% nein 0,0000% 0,0000% A10BB01 Glibenclamid 3,5mg 3,5 3378 2,79% 16 Tab 16 100% nein 0% 0% 0% 2,5 0,83 4,20 14188 -- -- -- 0 1 0,0302% 0,0302% 0,0302% C09AA03 Lisinopril 10mg 10 3366 2,78% 26 Tab 26 100% nein 0% 0% 0% 5 1,67 6,00 20196 -- -- -- 0 1 0,0301% 0,0301% 0,0301% C07AB12 Nebivolol 5mg 5 3240 2,68% 5 Tab 5 100% nein 0% 0% 0% 5 1,67 3,00 9720 -- -- -- 0 1 0,0289% 0,0289% 0,0289% H03AA01 L-Thyroxin 125µg 0,125 3140 2,60% 7 Tab 7 100% nein 0% 0% 0% 0,025 0,01 15,00 47100 -- -- -- 0 0,01 0,0003% 0,0003% 0,0003% C09BA02 Enalapril / Diuretikum 10mg/25mg 10 3118 2,58% 27 Tab 27 100% nein 0% 0% 0% 2,5 0,83 12,00 37416 3 -- -- 3118 10 0,2784% 0,2784% 0,2784% C09AA05 Ramipril 2,5mg 2,5 3025 2,50% 26 Tab 23 88% nein Kap 2 8% ja Fta 1 4% ja 12% 2,5 0,83 3,00 9075 -- -- -- 0 1 0,0270% 0,0270% 0,0000% C10AA01 Simvastatin 10mg 10 2821 2,33% 41 Fta 41 100% ja 0% 0% 100% 5 1,67 0,00 0 -- -- -- 0 0,1 0,0025% nein 0,0000% 0,0000% C09DA06 Candesartan / Diuretiku16mg/12,5mg 16 2781 2,30% 2 Tab 2 100% nein 0% 0% 0% 4 1,33 12,00 33372 3 -- -- 2781 1 0,0248% 0,0248% 0,0248% C08CA13 Lercanidipin 10mg 10 2528 2,09% 3 Fta 3 100% ja 0% 0% 100% 10 3,33 0,00 0 -- -- -- 0 0,01 0,0002% nein 0,0000% 0,0000% A02BC05 Esomeprazol 40mg 40 2512 2,08% 1 Tmr 1 100% ja 0% 0% 100% 20 6,67 0,00 0 -- -- -- 0 1 0,0224% nein 0,0000% 0,0000% C09CA06 Candesartan 16mg 16 2474 2,05% 2 Tab 2 100% nein 0% 0% 0% 4 1,33 12,00 29688 -- -- -- 0 0,01 0,0002% 0,0002% 0,0002% A10BB12 Glimepirid 3mg 3 2450 2,03% 23 Tab 23 100% nein 0% 0% 0% 1 0,33 9,00 22050 -- -- -- 0 0,01 0,0002% 0,0002% 0,0002% H03AA01 L-Thyroxin 150µg 0,15 2435 2,01% 7 Tab 7 100% nein 0% 0% 0% 0,025 0,01 18,00 43830 -- -- -- 0 0,01 0,0002% 0,0002% 0,0002% A02BC02 Pantoprazol 40mg 40 2421 2,00% 32 Tmr 32 100% ja 0% 0% 100% 20 6,67 0,00 0 -- -- -- 0 1 0,0216% nein 0,0000% 0,0000% C07AB02 Metoprolol 50mg 50 2287 1,89% 37 Tab 28 76% nein Ret 6 16% ja Fta 3 8% ja 24% 50 16,67 3,00 6861 -- -- -- 0 1 0,0204% 0,0204% 0,0000% C08CA13 Lercanidipin 20mg 20 2208 1,83% 3 Fta 3 100% ja 0% 0% 100% 10 3,33 0,00 0 -- -- -- 0 0,01 0,0002% nein 0,0000% 0,0000% C10AA04 Fluvastatin 80mg 80 2202 1,82% 9 Ret 9 100% ja 0% 0% 100% 20 6,67 0,00 0?? -- -- 0 0,1 0,0020% nein 0,0000% 0,0000% H03AA01 L-Thyroxin 75µg 0,075 2147 1,78% 7 Tab 7 100% nein 0% 0% 0% 0,025 0,01 9,00 19323 -- -- -- 0 0,01 0,0002% 0,0002% 0,0002% Tabelle 1: Beispielhafte Darstellung der Gefährdungspotentialanalyse der häufigsten Dauermedikationen nach Glaeske anhand von Verordnungshäufigkeit, Coatinganteil, Allergierisiko und CMR-Status 7
ABDA-Schlüssel Bezeichnung Dosierung Verordnungshäufigkeit Anzahl Handelsformen N3 Coatinganteil kritische Dosis{mg] Prozent im Handel Rang Normdosis min[mg] Faktor 1/3 Faktor über 1/3-Dosis, falls ungecoatet Faktor 1/3-Dosis * Häufigkeit Rang minimale Wirkdosis C09AA02 Enalapril 20mg 20 5522 32 0% 12 2,5 0,83 24,00 132528 1 H03AA01 L-Thyroxin 100µg 0,1 7002 12 0% 7 0,025 0,01 12,00 84024 2 C09AA02 Enalapril 10mg 10 6778 33 0% 8 2,5 0,83 12,00 81336 3 M04AA01 Allopurinol 300mg 300 8547 23 4% 2 100 33,33 9,00 76923 4 C09AA05 Ramipril 10mg 10 4964 25 12% 15 2,5 0,83 12,00 59568 5 C09AA03 Lisinopril 20mg 20 4080 26 0% 18 5 1,67 12,00 48960 6 H03AA01 L-Thyroxin 125µg 0,125 3140 7 0% 24 0,025 0,01 15,00 47100 7 C09AA05 Ramipril 5mg 5 7715 32 22% 4 2,5 0,83 6,00 46290 8 H03AA01 L-Thyroxin 150µg 0,15 2435 7 0% 30 0,025 0,01 18,00 43830 9 B01AC06 Acetylsalicylsäure 100mg 100 13780 19 0% 1 100 33,33 3,00 41340 10 C07AB02 Metoprolol 100mg 100 6730 39 31% 9 50 16,67 6,00 40380 11 C09BA02 Enalapril / Diuretikum 10mg/25mg 10 3118 27 0% 25 2,5 0,83 12,00 37416 12 C09BA25 Ramipril/HCT 5mg/25mg 5 5628 28 4% 11 2,5 0,83 6,00 33768 13 C09DA06 Candesartan / Diuretikum 16mg/12,5mg 16 2781 2 0% 27 4 1,33 12,00 33372 14 C08CA01 Amlodipin 10mg 10 5109 42 0% 13 5 1,67 6,00 30654 15 C07AB07 Bisoprolol 10mg 10 4992 29 69% 14 5 1,67 6,00 29952 16 C09CA06 Candesartan 16mg 16 2474 2 0% 28 4 1,33 12,00 29688 17 H03AA51 Lthyroxin Kombinationen 75µg/150µg 0,15 1393 4 0% 47 0,025 0,01 18,00 25074 18 C09AA01 Captopril 50mg 50 2000 27 0% 37 12,5 4,17 12,00 24000 19 C08CA01 Amlodipin 5mg 5 7983 43 0% 3 5 1,67 3,00 23949 20 M05BA04 Alendronsäure 70mg 70 1077 22 0% 57 10 3,33 21,00 22617 21 A10BB12 Glimepirid 3mg 3 2450 23 0% 29 1 0,33 9,00 22050 22 H03AA51 Lthyroxin Kombinationen 50µg/150µg 0,15 1211 4 0% 53 0,025 0,01 18,00 21798 23 C03AA03 HCT 25mg 25 7053 15 0% 6 25 8,33 3,00 21159 24 C10AA03 Pravastatin 40mg 40 1686 27 15% 39 10 3,33 12,00 20232 25 C09AA03 Lisinopril 10mg 10 3366 26 0% 22 5 1,67 6,00 20196 26 C09BA01 Captopril / Diuretika 50mg/25mg 50 1681 22 0% 40 12,5 4,17 12,00 20172 27 H03AA51 Lthyroxin Kombinationen 100µg/150µg 0,15 1077 4 0% 57 0,025 0,01 18,00 19386 28 H03AA01 L-Thyroxin 75µg 0,075 2147 7 0% 32 0,025 0,01 9,00 19323 29 C02CA04 Doxazosin 4mg 4 1583 35 40% 43 1 0,33 12,00 18996 30 Tabelle 2: Für die pharmakologische Risikoanschätzung relevante Moleküle Allergisches Risiko Für die Bewertung des Risikos einer Arzneimittel-Allergie-auslösenden Wirkung ist zunächst das allergene Potential des jeweiligen Moleküls von Bedeutung. Diese kann in Näherung der ABDA- Datenbank sowie den jeweiligen Fachinformationen entnommen werden. Als Maß wurde dabei von uns auf die übliche Kategorisierung in Potenzschritten zurückgegriffen, wobei im Zuge der vorsichtigen Bewertung ( Worst-Case ) die jeweils oberste Grenze als Wert genommen wurde: Bezeichnung Häufigkeit Verwendeter Faktor [%] Häufig 1% - 10% 10 Gelegentlich 0,1% - 1% 1 Selten 0,01% - 0,1% 0,1 Sehr selten 0,001% - 0,01% 0,01 In Einzelfällen Nicht definiert 0,01 Tabelle 3: Bewertungsfaktoren des allergenen Potentials 8
Eine durchschnittliche Sicherheit von Faktor 3 ist damit gegeben. Wiederum wird das allergene Potential auf Null reduziert, soweit sich nur ummantelte Arzneiformen im Handel 8 befinden, da dann ein Wirkstoffabrieb ausgeschlossen werden kann. ABDA-Schlüssel Bezeichnung Dosierung Verordnungshäufigkeit Anzahl Handelsformen N3 Allergenhäufigkeit relatives Allergierisiko minimales Allergierisiko bei Nutzung gecoateter Formen kritische Dosis{mg] Prozent im Handel ungecoatet maximal Rang in% Rang Coatinganteil M04AA01 Allopurinol 300mg 300 8547 23 4% 8547 2 10 0,7631% 0,0000% 1 C09AA02 Enalapril 10mg 10 6778 33 0% 6778 8 10 0,6052% 0,6052% 2 C09AA02 Enalapril 20mg 20 5522 32 0% 5522 12 10 0,4930% 0,4930% 3 C09BA02 Enalapril / Diuretikum 10mg/25mg 10 3118 27 0% 3118 25 10 0,2784% 0,2784% 4 C09AA02 Enalapril 5mg 5 2027 34 0% 2027 33 10 0,1810% 0,1810% 5 M01AB05 Diclofenac 75mg 75 2024 7 71% 2024 34 10 0,1807% 0,0000% 6 C09AA01 Captopril 50mg 50 2000 27 0% 2000 37 10 0,1786% 0,1786% 7 C09BA01 Captopril / Diuretika 50mg/25mg 50 1681 22 0% 1681 40 10 0,1501% 0,1501% 8 C09AA01 Captopril 25mg 25 1486 26 0% 1486 45 10 0,1327% 0,1327% 9 B01AC06 Acetylsalicylsäure 100mg 100 13780 19 0% 13780 1 1 0,1230% 0,1230% 10 M01AB05 Diclofenac 50mg 50 1158 28 86% 1158 54 10 0,1034% 0,0000% 11 C07AA07 Sotalol 80mg 80 985 22 0% 985 62 10 0,0879% 0,0879% 12 C07AA07 Sotalol 160mg 160 928 20 0% 928 67 10 0,0829% 0,0829% 13 C08DA01 Verapamil 120mg 120 903 34 71% 903 68 10 0,0806% 0,0000% 14 M01AB05 Diclofenac 100mg 100 845 24 29% 845 72 10 0,0754% 0,0000% 15 C08CA01 Amlodipin 5mg 5 7983 43 0% 7983 3 1 0,0713% 0,0713% 16 C09AA05 Ramipril 5mg 5 7715 32 22% 7715 4 1 0,0689% 0,0000% 17 B01AA04 Phenprocumon 3mg 3 7355 6 17% 7355 5 1 0,0657% 0,0000% 18 C03AA03 HCT 25mg 25 7053 15 0% 7053 6 1 0,0630% 0,0630% 19 C07AB02 Metoprolol 100mg 100 6730 39 31% 6730 9 1 0,0601% 0,0000% 20 C03CA01 Furosemid 40mg 40 5959 19 0% 5959 10 1 0,0532% 0,0532% 21 C09BA01 Captopril / Diuretika 25mg/25mg 25 593 20 0% 593 96 10 0,0529% 0,0529% 22 C09BA25 Ramipril/HCT 5mg/25mg 5 5628 28 4% 5628 11 1 0,0503% 0,0000% 23 C08CA01 Amlodipin 10mg 10 5109 42 0% 5109 13 1 0,0456% 0,0456% 24 C09BA01 Captopril / Diuretika 25mg/12,5mg 25 503 18 0% 503 109 10 0,0449% 0,0449% 25 C09AA05 Ramipril 10mg 10 4964 25 12% 4964 15 1 0,0443% 0,0000% 26 C03EA21 HCT/Triamteren 50mg/25mg 50 4346 12 33% 4346 17 1 0,0388% 0,0000% 27 C09AA03 Lisinopril 20mg 20 4080 26 0% 4080 18 1 0,0364% 0,0364% 28 C08CA08 Nitrendipin 20mg 20 3598 26 35% 3598 19 1 0,0321% 0,0000% 29 A10BB01 Glibenclamid 3,5mg 3,5 3378 16 0% 3378 21 1 0,0302% 0,0302% 30 C09AA03 Lisinopril 10mg 10 3366 26 0% 3366 22 1 0,0301% 0,0301% 31 C07AB12 Nebivolol 5mg 5 3240 5 0% 3240 23 1 0,0289% 0,0289% 32 C09AA05 Ramipril 2,5mg 2,5 3025 26 12% 3025 26 1 0,0270% 0,0000% 33 C09DA06 Candesartan / Diuretikum 16mg/12,5mg 16 2781 2 0% 2781 27 1 0,0248% 0,0248% 34 C07AB02 Metoprolol 50mg 50 2287 37 24% 2287 31 1 0,0204% 0,0000% 35 C07AG02 Carvedilol 25mg 25 2019 29 31% 2019 35 1 0,0180% 0,0000% 36 C10AA03 Pravastatin 40mg 40 1686 27 15% 1686 39 1 0,0151% 0,0000% 37 C10AA03 Pravastatin 20mg 20 1623 26 15% 1623 42 1 0,0145% 0,0000% 38 C02CA04 Doxazosin 4mg 4 1583 35 40% 1583 43 1 0,0141% 0,0000% 39 Tabelle 4: Für die allergene Risikoanschätzung relevante Moleküle Addiert man die jeweiligen Risikobewertungen aller Dosierungen eines Moleküls, um das kumulative Risiko des jeweiligen Arzneistoffes zu erhalten, so ergeben sich folgende Reihungen: 9
Tabelle 5: Pharmakologisches Risiko kumuliert Tabelle 6: Allergenes Risiko kumuliert Die Bewertung des carzinogenen, mutagenen und reproduktionstoxischen Gefährdungspotentials der Arzneien hängt in erster Linie davon ab, ob der Wirkstoff an sich eines der genannten Risiken trägt. Die Analyse der ABDA-Daten 8 sowie einer Gefahrstoff-DatenbankFehler! Textmarke nicht definiert. ergab, dass keines der beurteilten 165 Moleküle ein derzeit bekanntes mutagenes oder reproduktionstoxisches Risiko birgt. Zusammenfassung Risikoanalyse Unter Betrachtung der jeweiligen Risikofaktoren wurden L-Thyroxin (Analyse pharmakologisches Risiko) sowie das in allen Risikobereichen zu findende Enalapril (Analyse pharmakologisches und allergenes Risiko) als geeignete Marker zur Erfassung von Kreuzkontaminationen bei maschineller Verblisterung identifiziert. Für die Festlegung von Markersubstanzen etwa zur Reinigungsvalidierung oder Bestückungssystematik von Blisterautomaten können damit erstmals valide Aussagen getroffen werden. 10
Worst-Case-Modell Für die identifizierten Moleküle wurden entsprechend der üblichen Tageseinnahmezeitpunkte [12] die relativen Mengen an einnehmenden Patienten aus dem Gesamtpool der Untersuchung von Glaeske [7] berechnet. Diese liegen: für L-Thyroxin bei 18,49% für Enalapril bei 14,80% aller Patienten. Die geplante Staubbelastung der Untersuchung in 500er-Schritten bis gesamt 3.000 Tabletten entspricht damit einer verblisterten Patientenmenge ohne Zwischenreinigung von: Anwender/Woche 500 1000 1500 2000 2500 3000 Gesamtpatienten L-Thyroxin 2704 5408 8112 10817 13521 16225 Gesamtpatienten Enalapril 3378 6757 10135 13514 16892 20270 Tabelle 7: der provozierten Staubvorlast entsprechende Patientenmenge Entsprechend der Empfehlungen des Herstellers HD-Medi ist ein Automat geeignet zur Versorgung von etwa 1.500 Patienten pro Woche (HD-Medi) [4]. Davon ausgehend ist die verwendete Arzneistaubvorlast folgenden Reinigungsintervallen äquivalent: Vorlast Tabletten 500 1000 1500 2000 2500 3000 Reinigungsintervall L-Thyroxin 1,8 3,6 5,4 7,2 9,0 10,8 [Wochen] Enalapril 2,3 4,5 6,8 9,0 11,3 13,5 Tabelle 8: der Staubbelastung entsprechende Automatenreinigungs-Intervalle Ergebnisse L-Thyroxin Die Untersuchung mit L-Thyroxin als Hauptmarker für Kreuzkontaminationsgefahr mit pharmakologischer Relevanz ergab folgendes Bild: Die Belastung des Automaten mit Tablettenabrieb erfolgte gemäß den Vorgaben durch L-Thyroxin 100µg ALIUD Tabletten in 500er Schritten: vor Beginn nach 500 L-Thyroxin-Tabl nach 1.000 L-Thyroxin -Tabl nach 1.500 L-Thyroxin -Tabl nach 2.000 L-Thyroxin -Tabl nach 3.000 L-Thyroxin -Tabl Abb. 4-9: Staubrasenentwicklung am oberen Zufuhrschacht unter L-Thyroxin 11
Die Kontaminationsprüfung erfolgte mit Placebo-Tabletten, von denen jeweils drei Stück nach je 500 L- Thyroxin-Tabletten auf demselben Weg (über den entstandenen Staubrasen) durch den Automaten geschickt und verblistert wurden. Die eingesiegelten Prüfproben wurden nach der Fotodokumentation zur Analyse mittels HPLC eingesandt. Die Analyse der Kontaminationsproben ergab folgendes Bild: 10 [µg] Kontamination mit L-Thyroxin 5 0 Vorlast L-Thyrox 100µg Tbl 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Diagramm 1: Trotz Vorbelastung des Automatenfallschachtes mit bis zu 3.000 L-Thyroxin 100µg-Tabletten entsprechend 16.225 Patienten/Woche konnte auf keinem der Prüftabletten eine L-Thyroxin-Belastung nachgewiesen werden. Auch die höchste Staubbelastung mit L-Thyroxin führte nicht zu einer Kontamination der Placebotabletten. Beispielhaft ist ein HPLC-Analyse-Resultat (Pressling 1 nach 3.000 Tabletten L-Thyroxin Vorlast) mit Überlagerung der HPLC-Kurve von L-Thyroxin im Bereich der Nachweisgrenze dargestellt. Abb. 10: HPLC-Fingerprint der Probe 3000-1 (weiße Kurve) im Vergleich zum Fingerprint einer Standardprobe mit 0,1µg L- Thyroxin / Tablette (Schwarze Kurve, Wirkstoffpeak mit Pfeil markiert) Ergebnisse Enalapril Enalapril diente entsprechend der Resultate der Gefährdungsanalyse als Marker für Kreuzkontamination mit allergenem Potential und - neben L-Thyroxin als zweiter Marker für potentielle unerwünschte pharmakologische Aktivitäten. Auch hier wurde die Anlegung eines kontaminierenden Staubrasens im Automaten abschnittsweise fotografisch dokumentiert: 12
vor Beginn nach 500 Enalapril-Tabl nach 1.000 Enalapril-Tabl nach 1.500 Enalapril-Tabl nach 2.000 Enalapril-Tabl nach 3.000 Enalapril-Tabl Abb. 11-16: Staubrasenentwicklung am oberen Zufuhrschacht unter Enalapril Die Zufuhrschächte weisen wie erwartet einen mit der Anzahl der durchfallenden Enalapril-Tabletten zunehmenden Staubrasen auf. Die Placebo-Presslinge wurden nach ihrem Fall durch den Automaten eingesiegelt und extern zur HPLC-Analyse eingesandt. Die Analyse ergab, dass in keinem der Beutel Enalapril nachgewiesen werden konnte: 100 [µg] 80 60 40 20 0 Kontamination mit Enalapril Vorlast Enalapril 10mg Tbl 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Diagramm 2: Trotz Vorbelastung des Automatenfallschachtes mit bis zu 3.000 Enalapril 10mg-Tabletten entsprechend 20.270 Patienten/Woche konnte auf keinem der Prüftabletten eine Enalapril-Belastung nachgewiesen werden. Auch die optisch am stärksten kontaminierte Placebo-Tablette 3000-2 (siehe Abbildung unten) ergab in der HPLC-Analytik einen Enalapril-Gehalt unterhalb der Nachweisgrenze von 2µg. Als Untergrenze einer potentiell allergen einzustufenden Menge wurde gemäß der Reinigungsvorschriften des GMP die Menge an Wirkstoff definiert, die einem 1.000stel der minimal pharmakologisch wirksamen Dosierung entspricht. Im Falle des als Marker für Kreuzkontaminationsgefahr durch Allergene isolierten Enalapril liegt die Grenze damit bei einem 1.000stel von 2,5mg = 2,5µg. Die Nachweisgrenze der verwendeten Untersuchungsmethode für Enalapril lag bei 2µg. Die als minimal allergen einzustufende Enalaprilmenge ist also innerhalb des Detektionsfensters und lag bei keinem der Prüf-Tabletten, die den Belastungstest durchlaufen hatten, vor. Damit liegt die mögliche maximale Kontamination mit dem Marker Enalapril sowohl unter der minimalen als pharmakologisch wirksam zu bewertenden Dosis als auch unter der minimalen allergenen Dosierung. 13
Abb. 17: Überlagerung der HPLC-Graphen von Enalapril Standard mit 735µg/Tablette (weiße Kurve) und Prüftablette 3000-2 (schwarze Kurve). In der Kontaminationsprobe liegt eine eventuell vorhandene Enalapril-Verunreinigung weit unter der Nachweisgrenze (2µg/Tablette) Abb. 18: Überlagerung der HPLC-Graphen von Enalapril Standard mit 2µg/Tablette (weiße Kurve, Wirkstoff-Peak mit Pfeil gekennzeichnet) und Prüftablette 3000-2 (schwarze Kurve). Eindeutig erkennbar ist, dass in der Kontaminationsprobe eine Enalapril-Verunreinigung weit unter der Nachweisgrenze (2µg/Tablette) liegt Um einen optischen Vergleich für die als Limit zu bewertenden Mengen einer Kreuzkontamination zu erhalten, wurden Vergleichsbeutel mit gesammeltem Enalapril-Abrieb erstellt. Vergleichsbeutel V-1 entspricht der minimaldosis an Abrieb, die eine klinische Wirkung hervorrufen könnte, Vergleichsbeutel V-2 der Menge an Abrieb, die als Grenze einer allergieauslösenden Dosierung gilt. Die gravimetrisch hergestellten Vergleichsbeutel wurden zur Gegensicherung ebenfalls mittels HPLC auf ihren Enalapril- Gehalt hin untersucht. Für Vergleichsbeutel V-1 (Abb. 19) ergab die HPLC-Analytik einen Gehalt von 735µg und damit leicht unter der Grenzdosierung für klinische Wirksamkeit von 833µg, für Vergleichsbeutel V-2 (Abb. 20) einen Gehalt von 8µg und damit 5,5mg über der geplanten Dosis für allergische Auslöser, was der in diesen geringen Mengen zunehmenden Unschärfe bei Einwwaagen geschuldet ist. Als optischer Vergleich kann V-2 unter Berücksichtigung dieser Differenz dennoch eingesetzt werden. Bedingt durch die unterschiedliche Färbung von Placebo-Pressling (weiß) und Abrieb der Enalapril- Tabletten (rosa) ließen sich auch kleinste Verunreinigungen auf der Placebo-Oberfläche erkennen. Daher wurden alle Placebo-Tabletten nach ihrem Durchlauf fotografisch dokumentiert. Auch diese optische Auswertung der Placebo-Tabletten nach der Kontamination ergab eine Nicht-Belastung. Bis einschließlich der Vorlast-Stufe von 2.500 Enalapril-10mg-Tabletten entsprechend 16.892 Patientenwochendosen konnte keine optische Verunreinigung festgestellt werden. Eine einzige optisch erkennbare Verunreinigung einer Prüf-Tablette trat nach 3.000 Enalapril-Tabletten Vorlast entsprechend 20.270 Patientenwochen ohne Zwischenreinigung auf (Probe 3000-2; Abb. 19-22). Diese würde einen Teil der Vorgaben von Fourman und Mullen [14] auf keine sichtbaren Verunreinigungen, nach denen sich 14
die Mehrzahl der amtlichen Herstellvorschriften mittlerweile orientiert, nicht erfüllen: Neben der Limitierung auf 1/1.000 der Dosis fordern diese Autoren noch eine maximale Verunreinigung von 10ppm in Folgeprodukten und das Fehlen sichtbarer Verunreinigungen. Der Vergleich zu den mittels Analysenwaage hergestellten Referenz-Kontaminationen zeigt jedoch, dass selbst nach dem Vorlauf von 3000 Wirkstofftabletten die Wirkstoffverschleppung nicht einmal annähernd die allergene Dosis erreicht. Abb. 19: Vergleichsdarstellung einer Placebotablette mit der Menge an Abrieb, die 1/3 der minimalen Enalaprildosis (0,83mg Enalaprilmaleat) entspricht Abb. 20: Vergleichsdarstellung einer Placebotablette mit der Menge an Abrieb, die in etwa der Allergiedosis an Enalapril (8µg Enalaprilmaleat) entspricht Abb. 21: tatsächliche Maximalkontamination der gesamten Untersuchung Abb. 22: Maximalkontamination in zehnfacher Vergrößerung Die Verunreinigungen der Placebo-Presslinge im Worst-Case-Versuch lagen in jedem Fall unter der Nachweisgrenze von 2µg Enalapril / Tablette und damit sowohl unter der minimalen pharmakologisch aktiven Dosierung als auch unter der minimalen als allergen einzustufenden Dosis. Zusammenfassung Worst-Case-Untersuchung Bei keinem der gemäß der Ergebnisse der Risikoanalyse durchgeführten 42 Kontaminationsläufe konnte trotz bewusst unrealistisch hoher Staubrasenbelastung eine Verschleppung der Marker- Moleküle L-Thyroxin oder Enalapril nachgewiesen werden. Sowohl in pharmakologischer Hinsicht als auch in Bezug auf ein Allergiepotential ist damit eine Kreuzkontamination als vernachlässigbar einzustufen. 15
Diskussion Die Resultate der Untersuchung zeigen mehrere Aspekte auf: Die Problematik von Kreuzkontamination ist mehrdimensional Es ist möglich, über Gefährdungsanalyse für jede Hauptgefahr Leitsubstanzen zu identifizieren Die tatsächliche Gefahr unerwünschter Nebenwirkungen und ausgelöster Allergien wird überschätzt Ein wie vom Hersteller empfohlenes Reinigungsintervall im Wochenrhythmus reicht aus, um Kreuzkontaminationsgefährdung auszuschließen Interessant wird die Fragestellung zu Kreuzkontamination allerdings im Hinblick auf die unterschiedlichen im Markt zu findenden Methoden der Arzneimittelstellung in Heimen und in Pflegeambulanzen. Während im Fall der automatisierten Verblisterung die theoretische Gefahr einer Wirkstoff-Verschleppung aufgrund gemeinsamer Fallwege offensichtlich ist, kann man sie beim manuellen Stellen in Einmalbehältnisse (Kartonblister) weitgehend ausschließen, sofern die Regelungen sauberem Arzneimittelhandlings eingehalten werden. Abb. 23: Fremdabrieb in Dosett Abb. 24: Abriebsammlung in gestellter Medikamentenration Für das Stellen in Mehrweg-Primärpackmittel allerdings stellt sich die Frage durchaus. So fallen bei Begehungen von Heimen regelmäßig Häuser ins Auge, bei denen die Mehrweg-Medikamentenbehältnisse hohe Abriebmengen beeinhalten. Soweit diese aus dem Arzneibedarf desselben Patienten bestehen, könnte man zumindest in der Mehrzahl der Fälle die Problematik auf mangelnde Hygiene reduzieren. Diese Einschränkung ist jedoch kaum statthaft, da ebenso regelmäßig die Primärpackmittel unter den Bewohnern nachweislich ausgetauscht werden. Offen bleibt, ob und - wenn ja welches gesundheitliche Risiko aus derlei Missständen für die Betreuten tatsächlich resultiert. Auch wenn unsere Ergebnisse zweifelsfrei Risiken im Bereich der Kreuzkontamination ausschließen lassen, sofern sich die Produzenten an die wöchentlichen Reinigungsintervalle aller produktberührenden Teile halten, die von Herstellerseite vorgegeben sind, sollte dennoch im Zuge der GMP weiterhin spätestens bei erkennbaren Verunreinigungen auf der Fallbahn vorsorglich gereinigt werden. Dies bedeutet, dass Bereiche mit konzentrierter Kontaktintensität wie etwa die Sammeltrichter auch häufiger (täglich) von allen sichtbaren Verunreinigungen zu säubern sind, was Kriterien der PIC und GMP-Guidelines widerspiegelt. Im Einklang dazu stehen auch die Forderungen von Walsh [13], der sich mit der Thematik intensiv auseinandergesetzt hat, ebenso die Resultate der detaillierten Untersuchung von Klein et al [2]. 16
Zusammenfassung Für die Bewertung der Gefahr einer Kreuzkontamination während der maschinellen Verblisterung wurden mittels Gefährdungsanalyse über die Parameter Verordnungshäufigkeit, Coating, kumulierte Verordnungsdosis und Abriebpotential Leitsubstanzen anhand der Dauermedikationsdaten von 120.000 Patienten ermittelt. Diese sind L-Thyroxin für eine mögliche pharmakologisch wirksame Kreuzkontamination und Enalapril sowohl für eine mögliche allergene Kreuzkontamination als auch für eine mögliche pharmakologische Wirkung. Für beide Substanzen wurden in einem worst-case-szenario die Kreuzkontaminationen im Blisterautomaten nach Durchlauf von bis zu 16.000 Patientenwochendosen entsprechend zehn Wochen ohne Reinigung des Automaten provoziert und anschließend mittels HPLC und optischer Kontrolle ausgewertet. Keine der untersuchten Proben wies eine Kreuzkontamination oberhalb 1/1000stel der allergenen bzw. pharmakologisch wirksamen Dosis auf. Damit kann die wöchentliche Reinigung von Blisterautomaten als geeignet zum Ausschluss einer Kreuzkontaminationsgefahr bewertet werden. 1 Henke E: Vortrag maschinelle Verblisterung ; MVPiVP der AOK Bayern; 2008 2 Klein S, Damiani C, Teichmann W: Kreuzkontamination und Reinigung von Dijkstra Verblisterungsautomaten. Abschlussbericht. Uni Lübeck; 2008 3 Arbeitsgemeinschaft der Pharmazieräte Deutschlands: Resolution zum patientenindividuellen Stellen von Arzneimitteln; Münster; 14.10.2009 4 //www.hdmedi.de 5 //www.tosho.org/ 6 //www.automedrx.com 7 Glaeske G: Analyse der Verordnungen in einer GKV-Population im Hinblick auf die Eignung für eine individuelle Verblisterung; Pharmafacts; Berlin; 2007 8 ABData: ABDA Datenbank; 2010 9 Haffner F, Schultz OE, Schmid W, Braun R: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft; Stuttgart; 2009 10 Platt D, Mutschler E: Pharmakotherapie im Alter; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft; Stuttgart; 1999 11 www.rote-liste.de 12 www.fachinfo.de 13 Walsh A: Cleaning Validation for the 21 st Century: Acceptance Limits for Active Pharmaceutical Ingredients (APIs): Part II; Pharmaceutical Engineering; 09/10/2011; 44-8 14 Fourrman GL, Mullen MV: Determining Cleaning validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations. Pharmaceutical Technology 17 (4). 54-60; 1993 17